{"id":7720,"date":"2025-09-09T02:42:17","date_gmt":"2025-09-09T01:42:17","guid":{"rendered":"https:\/\/news5.chainityai.com\/?p=7720"},"modified":"2025-09-09T02:42:18","modified_gmt":"2025-09-09T01:42:18","slug":"especialistas-pedem-que-os-estados-unidos-se-preparem-para-a-pandemia-enquanto-o-novo-virus-se-espalha-para-todos-os-50-estados","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/news5.chainityai.com\/?p=7720","title":{"rendered":"Especialistas pedem que os Estados Unidos se preparem para a pandemia, enquanto o novo v\u00edrus se espalha para todos os 50 estados"},"content":{"rendered":"\n

O surto de gripe avi\u00e1ria H5N1 em fazendas leiteiras dos EUA levou a uma infec\u00e7\u00e3o significativa em animais e humanos<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Especialistas em sa\u00fade pedem a\u00e7\u00e3o imediata para prevenir a potencial transmiss\u00e3o entre humanos. Leituras r\u00e1pidas: Resumo gerado por IA, revisado pela reda\u00e7\u00e3o. A gripe avi\u00e1ria H5N1 est\u00e1 se espalhando rapidamente entre as fazendas leiteiras dos EUA desde mar\u00e7o de 2024. Mais de 1.000 rebanhos leiteiros foram afetados, com 70 infec\u00e7\u00f5es humanas relatadas. O CDC afirma que o risco para o p\u00fablico em geral permanece baixo, mas recomenda precau\u00e7\u00f5es.<\/p>\n\n\n\n

Especialistas em sa\u00fade est\u00e3o alertando sobre a r\u00e1pida dissemina\u00e7\u00e3o do v\u00edrus da gripe avi\u00e1ria H5N1 nas fazendas leiteiras dos EUA. Desde mar\u00e7o de 2024, o surto afetou mais de 1.000 rebanhos leiteiros em todo o pa\u00eds, resultando em mais de 70 infec\u00e7\u00f5es humanas e pelo menos uma morte confirmada.<\/p>\n\n\n\n

A Rede Global de V\u00edrus (GVN) alerta que a presen\u00e7a cont\u00ednua do v\u00edrus em mam\u00edferos aumenta o risco de muta\u00e7\u00f5es que podem permitir a transmiss\u00e3o entre humanos. A organiza\u00e7\u00e3o enfatiza a urg\u00eancia de estrat\u00e9gias de vigil\u00e2ncia refor\u00e7ada, testes padronizados e vacina\u00e7\u00e3o para animais e trabalhadores rurais.<\/p>\n\n\n\n

\u201cCompreender o panorama atual das infec\u00e7\u00f5es por H5N1 \u00e9 fundamental para uma preven\u00e7\u00e3o e resposta eficazes\u201d, afirmou Sten H Vermund, MD, PhD, diretor m\u00e9dico da GVN e reitor da Faculdade de Sa\u00fade P\u00fablica da USF Health da Universidade do Sul da Fl\u00f3rida, EUA. \u201cA capacidade do v\u00edrus de infectar animais e humanos, aliada \u00e0s recentes altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas, ressalta a import\u00e2ncia da vigil\u00e2ncia proativa e de medidas de resposta r\u00e1pida.\u201d<\/p>\n\n\n\n

Apesar do surto, os Centros de Controle e Preven\u00e7\u00e3o de Doen\u00e7as (CDC) afirmam que o risco para o p\u00fablico em geral permanece baixo. No entanto, eles enfatizam a import\u00e2ncia das precau\u00e7\u00f5es, especialmente para aqueles em contato pr\u00f3ximo com animais infectados.<\/p>\n\n\n\n

De acordo com o CDC, a gripe avi\u00e1ria H5 est\u00e1 disseminada em aves selvagens no mundo todo e est\u00e1 causando surtos em aves e vacas leiteiras nos EUA, com v\u00e1rios casos humanos recentes em trabalhadores de latic\u00ednios e aves nos EUA.<\/p>\n\n\n\n

Embora o risco atual para a sa\u00fade p\u00fablica seja baixo, o CDC est\u00e1 monitorando a situa\u00e7\u00e3o atentamente e trabalhando com os estados para monitorar pessoas expostas a animais. O CDC est\u00e1 usando seus sistemas de vigil\u00e2ncia da gripe para monitorar a atividade da gripe avi\u00e1ria H5 em pessoas.<\/p>\n\n\n\n

Efeitos colaterais renais inesperados das vacinas de mRNA contra COVID-19; uma experi\u00eancia de centro \u00fanico e uma breve revis\u00e3o<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Mecanismos imunol\u00f3gicos inatos e adaptativos das vacinas contra a COVID-19. Eventos adversos graves associados \u00e0 vacina\u00e7\u00e3o contra SARS-CoV-2: uma revis\u00e3o sistem\u00e1tica<\/p>\n\n\n\n

Mecanismos inmunit\u00e1rios inatos e adaptativos das vacinas COVID-19. Efeitos graves adversos associados \u00e0 vacina\u00e7\u00e3o contra o SARS-CoV-2: uma revis\u00e3o sistem\u00e1tica<\/p>\n\n\n\n

Introdu\u00e7\u00e3o<\/p>\n\n\n\n

A presente revis\u00e3o concentra-se na estimula\u00e7\u00e3o imune inata-adaptativa por vacinas contra a COVID-19, especialmente por vacinas de mRNA-iLNP. Descreve tecnologias de iLNP e mRNA modificado por nucleos\u00eddeo, transcri\u00e7\u00e3o reversa, sinais inflamat\u00f3rios associados \u00e0 reatogenicidade, incluindo a intera\u00e7\u00e3o vascular mediada pelo fator de crescimento endotelial vascular, induzida por prote\u00ednas sist\u00eamica e spike, que mimetizam a persist\u00eancia da COVID. Por fim, discute-se em detalhes a conex\u00e3o entre a manifesta\u00e7\u00e3o de formas graves de rea\u00e7\u00f5es adversas \u00e0 vacina\u00e7\u00e3o e o mimetismo molecular, a produ\u00e7\u00e3o de autoanticorpos espec\u00edficos e o papel de certos adjuvantes vacinais.<\/p>\n\n\n\n

Objetivos<\/p>\n\n\n\n

Identificar artigos que publiquem informa\u00e7\u00f5es sobre os efeitos adversos produzidos ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o das vacinas contra a COVID-19, a fim de demonstrar seu potencial terap\u00eautico no tratamento-preven\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a; bem como demonstrar a associa\u00e7\u00e3o de causalidade e ocorr\u00eancia temporal.<\/p>\n\n\n\n

Metodologia<\/p>\n\n\n\n

Revis\u00e3o sistem\u00e1tica da literatura cient\u00edfica publicada entre julho de 2021 e julho de 2023, que analisa todos os relatos de assinaturas inflamat\u00f3rias de efeitos adversos graves causados \u200b\u200bpelas vacinas contra a COVID-19.<\/p>\n\n\n\n

Resultados<\/p>\n\n\n\n

A revis\u00e3o sistem\u00e1tica identificou 2033 registros que, ap\u00f3s um processo de triagem de acordo com os crit\u00e9rios de inclus\u00e3o e elimina\u00e7\u00e3o de artigos duplicados, trabalhos com problemas metodol\u00f3gicos e trabalhos sem acesso aberto, foram reduzidos a 58 artigos, dos quais 50 artigos s\u00e3o modelos humanos e 2 s\u00e3o modelos celulares.<\/p>\n\n\n\n

Conclus\u00e3o<\/p>\n\n\n\n

Os resultados desta revis\u00e3o sistem\u00e1tica revelam a associa\u00e7\u00e3o causal e temporal dos v\u00e1rios eventos adversos graves ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o das vacinas contra a COVID-19 e o \u201cefeito de pico\u201d das vacinas contra a COVID-19 \u00e9 reconhecido.Introdu\u00e7\u00e3o<\/p>\n\n\n\n

A presente revis\u00e3o est\u00e1 centrada na estimula\u00e7\u00e3o imunol\u00f3gica inata-adaptativa para as vacinas COVID-19, especialmente para as vacinas ARNm-iLNP. Se descrevem as tecnologias iLNP e ARNm modificadas com nucle\u00f3sidos, a transcri\u00e7\u00e3o inversa, os sinais inflamat\u00f3rios vinculados \u00e0 reatogenicidade, incluindo a diafonia vascular mediada pelo fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), inducida pela prote\u00edna pico com efeito sist\u00eamico e, que imita o COVID-persistente. Por \u00faltimo, discute-se detalhadamente a conex\u00e3o entre a manifesta\u00e7\u00e3o das formas graves das rea\u00e7\u00f5es adversas \u00e0 vacina\u00e7\u00e3o e o mimetismo molecular, a produ\u00e7\u00e3o de autoanticorpos particulares e o papel de certificados auxiliares das vacinas.<\/p>\n\n\n\n

Objetivos<\/p>\n\n\n\n

identificar os artigos que publicam informa\u00e7\u00f5es sobre os efeitos adversos produzidos ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o das vacinas COVID-19 para demonstrar seu potencial terap\u00eautico no tratamento e\/ou preven\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a; tamb\u00e9m como evidenciar a associa\u00e7\u00e3o de causalidade e ocorr\u00eancia temporal.<\/p>\n\n\n\n

Metodologia<\/p>\n\n\n\n

Revis\u00e3o sistem\u00e1tica da literatura cient\u00edfica publicada entre julho de 2021 e julho de 2023, que analisa todos os relat\u00f3rios sobre empresas inflamat\u00f3rias de efeitos adversos graves causados \u200b\u200bpelas vacinas contra a COVID-19.<\/p>\n\n\n\n

Resultados<\/p>\n\n\n\n

A revis\u00e3o sistem\u00e1tica permitiu identificar 2.033 registros que, ap\u00f3s um processo de cria\u00e7\u00e3o de acuerdo com crit\u00e9rios de inclus\u00e3o e elimina\u00e7\u00e3o de trabalhos duplicados, trabalhos com problemas metodol\u00f3gicos e trabalhos sem acesso livre s\u00e3o reduzidos a 58 artigos, deles, 50 artigos s\u00e3o modelos humanos e 2 correspondem a modelos celulares.<\/p>\n\n\n\n

Conclus\u00e3o<\/p>\n\n\n\n

Os resultados desta revis\u00e3o revelam a associa\u00e7\u00e3o causal e temporal dos diferentes efeitos adversos graves posteriores \u00e0 administra\u00e7\u00e3o das vacinas COVID-19 e reconhecem o \u00abefeito de pico\u00bb das vacinas COVID-19.Introdu\u00e7\u00e3o<\/p>\n\n\n\n

As principais tecnologias de vacinas contra o coronav\u00edrus 2 da s\u00edndrome respirat\u00f3ria aguda grave (SARS-CoV-2) incluem glicoprote\u00edna recombinante, adenov\u00edrus enfraquecido\/inativado e mRNA encapsulado em nanopart\u00edculas lip\u00eddicas (LNP) (Pfizer-BioNTech Comirnaty, Moderna Spikevax). 1<\/a> , 2<\/a>  As vacinas de mRNA modificadas por nucleos\u00eddeos contra a doen\u00e7a do coronav\u00edrus 2019 (COVID-19) s\u00e3o os primeiros produtos de mRNA a serem aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) e pela Ag\u00eancia Europeia de Medicamentos (EMA). Os principais componentes dessas vacinas s\u00e3o: mRNA modificado por nucleos\u00eddeos, que tem a capacidade de codificar prote\u00ednas antig\u00eanicas, neste caso a prote\u00edna spike (S) do SARS-CoV-2, e nanopart\u00edculas lip\u00eddicas contendo lip\u00eddios ioniz\u00e1veis \u200b\u200b(iLNP), que funcionam como um ve\u00edculo de entrega de mRNA intacto ao citoplasma das c\u00e9lulas que traduzir\u00e3o a prote\u00edna codificada. 3\u20135<\/a>  Essas vacinas de mRNA-iLNP modificadas por nucleos\u00eddeos s\u00e3o altamente eficazes na indu\u00e7\u00e3o de respostas imunes adaptativas espec\u00edficas de esp\u00edcula em humanos, especialmente anticorpos neutralizantes para criar imunidade protetora contra a infec\u00e7\u00e3o por SARS-CoV-2, bem como promover imunidade humoral por meio de c\u00e9lulas T e prevenir formas graves de COVID-19. 1<\/a> , 3<\/a> , 6\u20138<\/a>  No entanto, sabemos muito pouco sobre a din\u00e2mica e a estrutura da prote\u00edna spike das plataformas de vacinas, como as vias imunes inatas regulam a imunidade adaptativa ou quais respostas imunes s\u00e3o protetoras e quais s\u00e3o dispens\u00e1veis.<\/p>\n\n\n\n

A presente revis\u00e3o foca na estimula\u00e7\u00e3o imune inata\/adaptativa por vacinas contra a COVID-19, especialmente por vacinas mRNA-iLNP. Na primeira parte, definimos o conceito de tecnologias de iLNP e mRNA modificado por nucleos\u00eddeos, e fornecemos um estudo detalhado sobre a din\u00e2mica e a estrutura da prote\u00edna S das vacinas contra a COVID-19, transcri\u00e7\u00e3o reversa, exposi\u00e7\u00e3o e subsequente dissemina\u00e7\u00e3o para a linhagem celular e integra\u00e7\u00e3o no genoma do hospedeiro. Em seguida, os sinais inflamat\u00f3rios ligados \u00e0 reatogenicidade, incluindo a intera\u00e7\u00e3o mediada pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), induzida pela prote\u00edna spike com efeito sist\u00eamico e mimetizando a COVID longa. Finalmente, discutimos em detalhes a conex\u00e3o entre a manifesta\u00e7\u00e3o de formas graves de rea\u00e7\u00f5es adversas \u00e0 vacina\u00e7\u00e3o e o mimetismo molecular, a produ\u00e7\u00e3o de autoanticorpos espec\u00edficos e o papel de certos adjuvantes vacinais.<\/p>\n\n\n\n

Tecnologias de mRNA modificado por nucleos\u00eddeos e nanopart\u00edculas lip\u00eddicas ioniz\u00e1veis<\/p>\n\n\n\n

Vacinas seguras e eficazes devem estimular o sistema imunol\u00f3gico inato de forma a atingir um equil\u00edbrio entre imunogenicidade e reatogenicidade. Elas devem fornecer os sinais necess\u00e1rios para manter e desencadear respostas imunes adaptativas. Isso se refere \u00e0 capacidade das vacinas de atuar em uma situa\u00e7\u00e3o espec\u00edfica sem causar efeitos inflamat\u00f3rios locais e sist\u00eamicos excessivos. 3<\/a><\/p>\n\n\n\n

V\u00e1rios fatores devem ser considerados que impedem o uso de mRNA sint\u00e9tico para aplica\u00e7\u00f5es biom\u00e9dicas (vacinais ou terap\u00eauticas), como as propriedades mec\u00e2nicas e biocompat\u00edveis altamente inflamat\u00f3rias para o reconhecimento de mol\u00e9culas de mRNA por sensores inatos em compartimentos subcelulares e a entrega citos\u00f3lica ineficiente de mRNA in vivo. 3<\/a> , 9\u201311<\/a><\/p>\n\n\n\n

Primeiramente, \u00e9 importante destacar a necessidade de selecionar um m\u00e9todo de fabrica\u00e7\u00e3o adaptado ao reconhecimento imunol\u00f3gico inato do mRNA. Karik\u00f3 et al. (2005) identificaram a express\u00e3o de certos ribonucleos\u00eddeos modificados que funcionam como sensores imunol\u00f3gicos, discriminando RNA pr\u00f3prio de RNA estranho versus ribonucleos\u00eddeos n\u00e3o modificados. Em particular, a substitui\u00e7\u00e3o da uridina por derivados naturais da uridina (pseudouridina [\u03c8] e seus derivados) \u00e9 usada para atenuar a inflama\u00e7\u00e3o e facilitar a tradu\u00e7\u00e3o. As propriedades mec\u00e2nicas mencionadas s\u00e3o essenciais para que o mRNA mitigue ou escape da detec\u00e7\u00e3o pela maioria dos sensores imunol\u00f3gicos e imite suas caracter\u00edsticas microestruturais. Esse avan\u00e7o tecnol\u00f3gico foi essencial para a cria\u00e7\u00e3o das vacinas de mRNA aprovadas para a COVID-19. As uridinas s\u00e3o substitu\u00eddas por N1-metilpseudouridina (m1\u03c8). 3<\/a> , 4<\/a> , 12<\/a> , 13<\/a><\/p>\n\n\n\n

Por fim, um requisito fundamental na fabrica\u00e7\u00e3o de vacinas contra a COVID-19 \u00e9 a biocompatibilidade. A escolha deve ser baseada na efici\u00eancia de entrega do mRNA, biodegradabilidade e tolerabilidade para suportar a manipula\u00e7\u00e3o da cultura celular e as atividades biol\u00f3gicas do hospedeiro. As vacinas mRNA-iLNP contra a COVID-19 aprovadas utilizam lip\u00eddios ioniz\u00e1veis \u200b\u200b(ALC-0315 na vacina Pfizer-BioNTech e SM-102 na vacina Moderna). Os iLNPs compreendem um lip\u00eddio conjugado com polietilenoglicol (PEG) que confere estabilidade \u00e0 plataforma, colesterol, um aminolip\u00eddio cati\u00f4nico “ioniz\u00e1vel” e 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina. 3<\/a> , 14<\/a> , 15<\/a><\/p>\n\n\n\n

A tecnologia iLNP n\u00e3o s\u00f3 permite a entrega de mRNA em c\u00e9lulas imunes inatas ap\u00f3s a vacina\u00e7\u00e3o, mas tamb\u00e9m desempenha um papel especial com forte atividade adjuvante neste tipo de plataforma de vacina. A principal caracter\u00edstica do mRNA modificado por nucleos\u00eddeo \u00e9 sua capacidade de n\u00e3o produzir inflama\u00e7\u00e3o. As vacinas mRNA-iLNP n\u00e3o s\u00e3o imunosilenciosas, conforme verificado pela forte ativa\u00e7\u00e3o imune inata e relatos de eventos adversos locais e sist\u00eamicos ap\u00f3s a vacina\u00e7\u00e3o contra COVID-19 em humanos. 1<\/a> , 3<\/a> , 12<\/a> , 16\u201353<\/a>  Isso mudaria nossa compreens\u00e3o do paradigma atual da vacina de mRNA, de como ela ativa o sistema imunol\u00f3gico inato, e aumentaria a perspectiva de refinar o design para vacinas e tratamentos de mRNA mais eficazes e seguros em um futuro pr\u00f3ximo. A vantagem das plataformas mRNA-iLNP \u00e9 que elas n\u00e3o requerem a adi\u00e7\u00e3o de adjuvantes para induzir respostas imunes protetoras robustas contra v\u00e1rios pat\u00f3genos. 1<\/a> , 3<\/a><\/p>\n\n\n\n

\u00c9 necess\u00e1rio compreender como os componentes do mRNA modificados por nucleos\u00eddeos versus os excipientes de iLNP funcionam na resposta imune geral induzida pela nova gera\u00e7\u00e3o de vacinas de mRNA contra a COVID-19. Como discutiremos a seguir, o principal fator de adjuvanticidade e reatogenicidade das vacinas de mRNA-iLNP \u00e9 o transportador de iLNP. Ele ativa uma variedade de sinais espec\u00edficos, incluindo citocinas e quimiocinas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias. Por exemplo, fator estimulador de col\u00f4nias de granul\u00f3citos-macr\u00f3fagos (GM-CSF); fator de necrose tumoral (TNF); interferon-gama (IFN-\u03b3); interleucinas (IL): IL-1\u03b2, IL-6; quimiocinas CC, por exemplo, ligante de quimiocina do motivo CC 2, 3 e 4 (CCL2, CCL3, CCL4); ligante de quimiocina do motivo CXC: 2 e 10 (CXCL2, CXCL10). 3<\/a> , 15,16,54\u201357<\/a><\/p>\n\n\n\n

Farmacocin\u00e9tica de vacinas de mRNA-iLNP modificadas com nucleos\u00eddeos. Biodistribui\u00e7\u00e3o e din\u00e2mica de c\u00e9lulas imunes inatas ap\u00f3s administra\u00e7\u00e3o de vacinas de mRNA-iLNP.<\/p>\n\n\n\n

As vacinas de mRNA-iLNP viajam no corpo de acordo com a via de administra\u00e7\u00e3o e a formula\u00e7\u00e3o de iLNP. A administra\u00e7\u00e3o intramuscular de vacinas de mRNA da COVID-19 e outras vacinas projetadas de forma semelhante resulta na capta\u00e7\u00e3o e produ\u00e7\u00e3o do ant\u00edgeno codificado no local da inocula\u00e7\u00e3o e subsequente drenagem para os linfonodos (LNs). Al\u00e9m disso, a dissemina\u00e7\u00e3o limitada de mRNA e\/ou lip\u00eddios foi detectada em outros tecidos n\u00e3o drenantes, como pulm\u00f5es, f\u00edgado, ba\u00e7o e LNs. 3<\/a> , 14<\/a> , 15<\/a> , 54<\/a>  Verbeke et al. (2022) identificam uma biodistribui\u00e7\u00e3o semelhante em vacinas de subunidade de prote\u00edna adjuvante. 3<\/a> , 58<\/a>  Outros estudos que mostram menor soropositividade da prote\u00edna spike do SARS-CoV-2 no plasma de humanos e camundongos que receberam a vacina BNT162b2 da Pfizer mostram como a prote\u00edna spike, ou seu molde de mRNA (mRNA-iLNP ou mRNA associado \u00e0 c\u00e9lula) pode se espalhar sistemicamente ap\u00f3s a inocula\u00e7\u00e3o intramuscular. 3<\/a> , 15<\/a> , 58\u201360 <\/a>A Fig. 1<\/a>  resume os mecanismos das c\u00e9lulas imunes inatas ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o de vacinas mRNA-iLNP (biodistribui\u00e7\u00e3o e din\u00e2mica).<\/p>\n\n\n\n

Figura 1.<\/p>\n\n\n\n

Din\u00e2mica e biodistribui\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas imunes inatas ap\u00f3s vacina\u00e7\u00e3o com mRNA-iLNP. (A) A administra\u00e7\u00e3o intramuscular de vacinas de mRNA-iLNP modificadas com nucleos\u00eddeos leva \u00e0 inflama\u00e7\u00e3o local, recrutamento de neutr\u00f3filos, subconjuntos de c\u00e9lulas dendr\u00edticas (DC) e mon\u00f3citos por meio da produ\u00e7\u00e3o de quimiocinas e outros mediadores inflamat\u00f3rios envolvidos no extravasamento de c\u00e9lulas imunes. (B) Express\u00e3o de ant\u00edgeno. Os mRNA-iLNPs se espalham para os linfonodos e drenam. Biodistribui\u00e7\u00e3o, capta\u00e7\u00e3o celular e capta\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas (opsoniza\u00e7\u00e3o), limitadas pelas caracter\u00edsticas de superf\u00edcie e tamanho das c\u00e9lulas imunes inatas. (C) Mon\u00f3citos\/macr\u00f3fagos e DCs est\u00e3o envolvidos na express\u00e3o de ant\u00edgenos e no priming de c\u00e9lulas T. (D) Indu\u00e7\u00e3o da matura\u00e7\u00e3o por afinidade. As c\u00e9lulas T auxiliares foliculares (Tfh) conduzem as c\u00e9lulas B em rea\u00e7\u00f5es do centro germinativo (GC) na presen\u00e7a de DCs foliculares. Disfun\u00e7\u00e3o na sinaliza\u00e7\u00e3o inflamat\u00f3ria, por exemplo, IL-6 induzida por iLNP na estimula\u00e7\u00e3o de respostas de c\u00e9lulas B Tfh e GC, IFN tipo 1 induz respostas de CTL (linf\u00f3citos T citot\u00f3xicos). Verbeke et al (2022). 2<\/a> , 3<\/a> , 15<\/a> , 17<\/a> , 57<\/a><\/p>\n\n\n\n

(0,2 MB).<\/p>\n\n\n\n

Prote\u00ednas produzidas ap\u00f3s a inocula\u00e7\u00e3o de mRNA-iLNP aparecem rapidamente. Em estudos pr\u00e9-cl\u00ednicos, elas atingem o pico de 4 a 24 horas ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o da vacina e diminuem progressivamente, variando de v\u00e1rios dias a semanas ou meses. Esse processo depender\u00e1 da prote\u00edna codificada, da dose de mRNA, da via de administra\u00e7\u00e3o de mRNA-iLNP e do tipo de iLNP. 3<\/a> , 13\u201315<\/a> , 25<\/a> , 35<\/a> , 43<\/a> , 59<\/a> , 61<\/a> , 62<\/a>  Essas caracter\u00edsticas n\u00e3o apenas oferecem alta e sustentada disponibilidade de ant\u00edgeno, mas tamb\u00e9m favorecem respostas de anticorpos mais robustas, tornando-as suporte para c\u00e9lulas aderentes e melhoram a sobreviv\u00eancia da infiltra\u00e7\u00e3o e diferencia\u00e7\u00e3o celular, favorecendo a produ\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas da vacina\u00e7\u00e3o de mRNA em compara\u00e7\u00e3o com outras plataformas de vacinas. Por exemplo, tanto o mRNA codificador de spike quanto a prote\u00edna spike s\u00e3o detect\u00e1veis \u200b\u200b60 dias ap\u00f3s a segunda dose de BNT162b2 e mRNA-1273 em humanos vacinados, localizados em centros germinativos axilares (GCs). 1<\/a> , 3<\/a> , 16<\/a> , 25<\/a> , 27<\/a> , 31<\/a> , 38<\/a> , 40<\/a> , 59<\/a> , 63<\/a> , 64<\/a><\/p>\n\n\n\n

H\u00e1 pouca literatura sobre a din\u00e2mica das intera\u00e7\u00f5es prote\u00edna\/iLNP para dissemina\u00e7\u00e3o linf\u00e1tica e celular, embora seja reconhecido que a opsoniza\u00e7\u00e3o de mRNA-iLNP induz a detec\u00e7\u00e3o e capta\u00e7\u00e3o por receptores de c\u00e9lulas imunes inatas. As vacinas de mRNA-iLNP modificadas com nucleos\u00eddeos induzem respostas de c\u00e9lulas T auxiliares foliculares (Tfh) e a cria\u00e7\u00e3o de GCs, essenciais para a gera\u00e7\u00e3o de autoanticorpos espec\u00edficos, com alta afinidade e persist\u00eancia. 3<\/a> , 65<\/a>  Verbeke et al. (2022) relatam uma persist\u00eancia de mais de 6 meses ap\u00f3s a segunda dose de 30\u03bcg de mRNA em LNs drenantes em humanos, as c\u00e9lulas B e Tfh GC resultantes levando \u00e0 gera\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas B maduras de afinidade e c\u00e9lulas plasm\u00e1ticas de medula \u00f3ssea de longa dura\u00e7\u00e3o. A versatilidade das vacinas de mRNA da COVID-19 em humanos, as vacinas de mRNA da COVID-19 induzem c\u00e9lulas Tfh circulantes espec\u00edficas de ant\u00edgeno, bem como c\u00e9lulas T CD4+ com polariza\u00e7\u00e3o T helper 1 (Th1) e c\u00e9lulas T CD8+ produtoras de IFN-\u03b3 que permanecem detect\u00e1veis \u200b\u200bat\u00e9 6 meses ap\u00f3s a vacina\u00e7\u00e3o. 1<\/a> , 3<\/a> , 15<\/a> , 66\u201371<\/a>  Outro ponto a ser considerado \u00e9 a forte imunogenicidade associada \u00e0 decora\u00e7\u00e3o de superf\u00edcie de nanopart\u00edculas com PEG que modifica a estrutura topol\u00f3gica para evitar a agrega\u00e7\u00e3o de nanomateriais e facilitar a distribui\u00e7\u00e3o no sistema linf\u00e1tico, retardando os processos de opsoniza\u00e7\u00e3o e sua fagocitose. 3<\/a> , 15<\/a> , 57<\/a>  Consequentemente, os lip\u00eddios de PEG s\u00e3o dessorvidos dos iLNPs para dar suporte \u00e0 liga\u00e7\u00e3o entre prote\u00ednas end\u00f3genas e lip\u00eddios no espa\u00e7o extracelular, formando uma “corona” biomolecular ao redor do iLNP, incluindo v\u00e1rias lipoprote\u00ednas, imunoglobulinas e fragmentos de complemento abundantes no sangue. 3<\/a> , 72\u201374<\/a>  Tamb\u00e9m \u00e9 poss\u00edvel que os neutr\u00f3filos possam competir com outras c\u00e9lulas imunes pela absor\u00e7\u00e3o de vacinas de mRNA-iLNP, internalizando-se eficientemente no local da inje\u00e7\u00e3o, mas apresentam codifica\u00e7\u00e3o fraca da prote\u00edna rep\u00f3rter. Em contraste, subconjuntos de mon\u00f3citos e c\u00e9lulas dendr\u00edticas (DC) absorvem e traduzem melhor o mRNA-iLNP. 3<\/a> , 15<\/a> , 57<\/a> , 75<\/a><\/p>\n\n\n\n

Nesses estudos, os neutr\u00f3filos s\u00e3o dispens\u00e1veis \u200b\u200bpara respostas de Tfh e GC de c\u00e9lulas B em compara\u00e7\u00e3o com frequ\u00eancias de mon\u00f3citos e\/ou subconjuntos de DC mieloides e macr\u00f3fagos que s\u00e3o aumentados em LNs drenantes e expressam um n\u00famero maior de marcadores coestimulat\u00f3rios, como CD80 e CD86, em compara\u00e7\u00e3o com c\u00e9lulas em LNs n\u00e3o drenantes contralaterais. 3<\/a> , 60<\/a> , 76<\/a>  Os mecanismos de capta\u00e7\u00e3o de iLNP-mRNA pelo sistema imunol\u00f3gico inato e seus par\u00e2metros f\u00edsico-qu\u00edmicos, como composi\u00e7\u00e3o de superf\u00edcie, morfologia e tamanho dos iLNPs, ainda n\u00e3o s\u00e3o bem compreendidos, o que pode condicionar a farmacocin\u00e9tica dessas vacinas.<\/p>\n\n\n\n

Identifica\u00e7\u00e3o imunol\u00f3gica de mRNA modificado e n\u00e3o modificado por nucleos\u00eddeos<\/p>\n\n\n\n

H\u00e1 pouca informa\u00e7\u00e3o p\u00fablica sobre os m\u00e9todos exatos de prepara\u00e7\u00e3o de RNA (transcri\u00e7\u00e3o, prote\u00e7\u00e3o e purifica\u00e7\u00e3o) usados \u200b\u200bpela Pfizer-BioNTech, Moderna e outras vacinas de RNA, o que torna a pesquisa neste campo dif\u00edcil. Tr\u00eas categorias s\u00e3o investigadas de detec\u00e7\u00e3o imune inata de mRNA sint\u00e9tico, que s\u00e3o: (1) reconhecimento dependente de uridina de v\u00e1rias esp\u00e9cies de RNA, 68<\/a> , 77<\/a>  (2) reconhecimento de RNA de fita dupla (dsRNA), 78\u201380<\/a>  e (3) reconhecimento da extremidade 5′ do mRNA se n\u00e3o for devidamente encapsulada. 3<\/a> , 81\u201383<\/a>  A identifica\u00e7\u00e3o de RNA contendo uridina est\u00e1 associada ao aumento da express\u00e3o de citocinas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias, particularmente o interferon tipo 1 (IFN-1), que promove ainda mais a express\u00e3o de sensores de RNA, causando inibi\u00e7\u00e3o da express\u00e3o de ant\u00edgeno do mRNA via prote\u00edna quinase R (PKR) e 2′,5′-oligoadenilato sintetase (OAS). 3<\/a> , 4<\/a>  A modifica\u00e7\u00e3o de nucleos\u00eddeos \u00e9 necess\u00e1ria para o sucesso cl\u00ednico e a ampla implanta\u00e7\u00e3o dessas vacinas hoje. No entanto, n\u00e3o est\u00e1 claro como a modifica\u00e7\u00e3o de nucleos\u00eddeos por si s\u00f3 induz rea\u00e7\u00f5es em GCs em compara\u00e7\u00e3o ao RNA n\u00e3o modificado. Verbeke et al. (2022) prop\u00f5em v\u00e1rias hip\u00f3teses que n\u00e3o s\u00e3o mutuamente exclusivas: (1) A prote\u00edna mRNA modificada \u00e9 apresentada com par\u00e2metros mais altos e mais longos ao longo do tempo do que o mRNA n\u00e3o modificado. Isso impulsionaria as rea\u00e7\u00f5es de GC, que s\u00e3o promovidas pela disponibilidade prolongada do ant\u00edgeno, dando \u00e0 plataforma melhor cin\u00e9tica, 3<\/a> , 64<\/a>  (2) a principal diferen\u00e7a entre mRNA modificado e n\u00e3o modificado n\u00e3o \u00e9 (apenas) a express\u00e3o geral da prote\u00edna, mas tamb\u00e9m a express\u00e3o diferencial em principais tipos de c\u00e9lulas apresentadoras de ant\u00edgenos (mon\u00f3citos, macr\u00f3fagos e DC). Esses tipos de c\u00e9lulas podem ser especialmente sens\u00edveis aos efeitos inibidores da tradu\u00e7\u00e3o do mRNA n\u00e3o modificado devido \u00e0 maior express\u00e3o de sensores de RNA, por exemplo, genes TLR7\/8, dificultando uma via chave de prepara\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T: apresenta\u00e7\u00e3o direta de ant\u00edgenos traduzidos para c\u00e9lulas T CD4+ e CD8+, 3<\/a> , 13<\/a> , 54<\/a> , 75<\/a> , 84<\/a>  (3) a disfun\u00e7\u00e3o da citocina gerada pelo mRNA-iLNP modificado produziria maior reatogenicidade, condicionando as respostas de GC em compara\u00e7\u00e3o \u00e0s respostas induzidas pelo mRNA-iLNP n\u00e3o modificado. 3<\/a><\/p>\n\n\n\n

O mRNA n\u00e3o modificado tamb\u00e9m pode induzir a express\u00e3o de prote\u00ednas e rea\u00e7\u00f5es de anticorpos neutralizantes, promovendo assim forte express\u00e3o de ant\u00edgenos e imunogenicidade. 3<\/a> , 11<\/a>  Essa teoria comprova a diminui\u00e7\u00e3o da inflama\u00e7\u00e3o causada pela uridina ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o de mRNA. No entanto, a probabilidade de produzir um mRNA imunosilencioso \u00e9 baixa; nem todas as uridinas podem ser removidas da sequ\u00eancia de mRNA. A alternativa poderia ser a remo\u00e7\u00e3o parcial da uridina, 1<\/a> , 3<\/a> , 6<\/a> , 17<\/a>  o que explicaria as diferen\u00e7as na imunogenicidade e reatogenicidade entre as vacinas contra a COVID-19.<\/p>\n\n\n\n

Al\u00e9m disso, o dsRNA (RNA indesejado) est\u00e1 envolvido no reconhecimento imunol\u00f3gico inato “delet\u00e9rio”. A transcri\u00e7\u00e3o in vitro (IVT) pela RNA polimerase T7 produz o RNA desejado, mas tamb\u00e9m um conjunto de esp\u00e9cies de RNA indesejadas, incluindo transcri\u00e7\u00f5es curtas abortivas. Tamb\u00e9m produz RNAs antisense transcritos da extremidade sem promotor do molde de DNA. 3<\/a> , 85<\/a>  Isso poderia impulsionar a forma\u00e7\u00e3o de dsRNA, induzindo uma potente resposta inflamat\u00f3ria e bloqueio translacional por meio do reconhecimento de v\u00e1rios receptores intracelulares: PKR, OAS, prote\u00edna 5 associada \u00e0 diferencia\u00e7\u00e3o de melanoma (MDA-5), receptor Toll-like endos\u00f4mico 3 (TLR3), gene I do receptor citos\u00f3lico induz\u00edvel por \u00e1cido retinoico (RIG-1), laborat\u00f3rio de gen\u00e9tica e fisiologia 2 (LGP-2), prote\u00edna de sinaliza\u00e7\u00e3o antiviral mitocondrial (MAVS), helicase DEAH-box 33 (Homo sapiens, humano [DHX33]), etc., iniciam uma resposta de interferon ao RNA de fita simples. 3<\/a> , 12<\/a> , 13<\/a> , 15<\/a> , 78<\/a> , 86<\/a>  Os sensores de DsRNA desempenham um papel essencial no bloqueio translacional, estes s\u00e3o os sensores citos\u00f3licos induz\u00edveis por IFN OAS e PKR. Estruturas dupla fita secund\u00e1rias e terci\u00e1rias tamb\u00e9m se formam com base na sequ\u00eancia do mRNA. 3<\/a>  Pode-se argumentar que a prepara\u00e7\u00e3o da vacina de mRNA envolve a destrui\u00e7\u00e3o de qualquer mRNA terap\u00eautico. Essas respostas imunes inatas delet\u00e9rias podem ser reduzidas quimicamente por dois m\u00e9todos: primeiro, como discutido acima, a inclus\u00e3o de nucleos\u00eddeos modificados, como \u03c8, m1\u03c8 e 5-metilcitidina, para reduzir a ativa\u00e7\u00e3o dos sensores de PKR e OAS; e, segundo, a remo\u00e7\u00e3o de dsRNA do mRNA do IVT por outro tratamento qu\u00edmico conhecido como purifica\u00e7\u00e3o. 3<\/a> , 12<\/a> , 13<\/a>  Por fim, a estrat\u00e9gia de encapsulamento cotranscricional 5′ impacta a traduzibilidade e a ativa\u00e7\u00e3o imune do mRNA do IVT. 3<\/a> , 83<\/a><\/p>\n\n\n\n

O uso de uridinas modificadas \u00e9 agora reconhecido como um aspecto fundamental da efic\u00e1cia das vacinas de mRNA contra a COVID-19 utilizadas pela Pfizer-BioNTech e Moderna. Infelizmente, tanto a capacidade inflamat\u00f3ria do componente de mRNA quanto sua tradu\u00e7\u00e3o s\u00e3o alteradas por outros fatores.<\/p>\n\n\n\n

Atividade de adjuvantes de vacinas. Assinatura inflamat\u00f3ria semelhante \u00e0 da COVID longa. Detec\u00e7\u00e3o imunol\u00f3gica inata de nanopart\u00edculas lip\u00eddicas ioniz\u00e1veis \u200b\u200b(iLNP).<\/p>\n\n\n\n

Os iLNPs funcionam como agentes de entrega; tanto os iLNPs vazios quanto os complexos mRNA-iLNP atuam como adjuvantes. O componente lip\u00eddico ioniz\u00e1vel \u00e9 necess\u00e1rio para o efeito adjuvante; isoladamente, eles n\u00e3o induzem respostas robustas de anticorpos. \u00c9 importante ressaltar que as vacinas proteicas mRNA-iLNP e iLNP adjuvantadas induzem respostas imunes humorais e celulares semelhantes, muito mais intensas, em c\u00e9lulas B Tfh e GC. 3<\/a> , 13<\/a> , 15<\/a> , 16<\/a> , 65<\/a>  Come\u00e7a a surgir uma compreens\u00e3o da potente atividade adjuvante dos iLNPs e do ambiente inflamat\u00f3rio que eles estimulam. Ap\u00f3s a imuniza\u00e7\u00e3o, nos LNs drenantes, tanto os mRNA-iLNPs modificados por nucleos\u00eddeos quanto os iLNPs vazios ou os iLNPs compostos de RNA n\u00e3o codificador estimulam a produ\u00e7\u00e3o de v\u00e1rias quimiocinas com motivos CC e CXC (CXCL1, CXCL2, CXCL5, CXCL10, CCL3, CCL4) e citocinas IL-1\u03b2, IL-6, fator inibit\u00f3rio de leucemia (LIF) e GM-CSF. 3<\/a> , 16<\/a> , 57<\/a>  A produ\u00e7\u00e3o r\u00e1pida, eficiente e potente desses sinais inflamat\u00f3rios explica a indu\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas Tfh e c\u00e9lulas B GC, bem como a infiltra\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas imunes nos tecidos injetados. 3<\/a> , 56<\/a><\/p>\n\n\n\n

Dados dispon\u00edveis sobre ativa\u00e7\u00e3o imune inata em humanos ap\u00f3s administra\u00e7\u00e3o de mRNA-iLNP s\u00e3o limitados, entretanto, os estudos publicados at\u00e9 o momento s\u00e3o consistentes com relatos anteriores em animais. Eles indicam uma assinatura inflamat\u00f3ria semelhante no soro de camundongos ap\u00f3s vacina\u00e7\u00e3o com BNT162b2: CXCL10, CCL4, IL-6, interferon alfa e gama (IFN-\u03b1, IFN-\u03b3). 54<\/a>  Li et al. (2022) destacam como as assinaturas de IFN-I estimuladas pela vacina e de genes estimulados por IFN (ISG) em v\u00e1rios tipos de c\u00e9lulas, incluindo mon\u00f3citos, macr\u00f3fagos, DCs, c\u00e9lulas natural killer (NK), atingem o pico no dia 1 e retornam aos n\u00edveis basais no dia 7, enquanto as c\u00e9lulas NK e as c\u00e9lulas T exibem um aumento cont\u00ednuo na express\u00e3o de genes associados ao ciclo celular e \u00e0 transcri\u00e7\u00e3o (analisados \u200b\u200bpelo perfil transcricional de c\u00e9lula \u00fanica em LNs drenantes). Seis horas ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o de uma segunda dose da vacina, o IFN-\u03b3 s\u00e9rico \u00e9 8,6 vezes maior, proveniente principalmente de c\u00e9lulas CD4+ e CD8+, em compara\u00e7\u00e3o com 6 horas ap\u00f3s a primeira dose, quando a maior parte do IFN-\u03b3 \u00e9 derivada de c\u00e9lulas NK. 3<\/a> , 54<\/a>  N\u00e3o est\u00e1 claro qual componente da vacina mRNA-iLNP pode induzir IFNs tipo 1. Eles afirmam que a sinaliza\u00e7\u00e3o de IFN-\u03b3 ativa c\u00e9lulas apresentadoras de ant\u00edgeno, mas, nessa condi\u00e7\u00e3o, as c\u00e9lulas dendr\u00edticas plasmocitoides produzem IFN-\u03b1 apenas quando expostas a mRNA-iLNP e n\u00e3o a LNPs vazios, apoiando a teoria de que o componente mRNA pode ser respons\u00e1vel pela indu\u00e7\u00e3o de IFN tipo I. 75<\/a><\/p>\n\n\n\n

Uma concentra\u00e7\u00e3o mais alta de IFN-\u03b3 \u00e9 geralmente observada, ou seja, uma disfun\u00e7\u00e3o imunol\u00f3gica geral ap\u00f3s a vacina\u00e7\u00e3o, consistente com relatos de efeitos adversos ap\u00f3s vacina\u00e7\u00f5es de mRNA contra COVID-19 aprovadas, principalmente para rea\u00e7\u00f5es sist\u00eamicas, e teoriza-se que a ativa\u00e7\u00e3o aumentada de c\u00e9lulas T e c\u00e9lulas mieloides resulta em comunica\u00e7\u00e3o cruzada entre linf\u00f3citos e c\u00e9lulas mieloides que aumenta sua capacidade de resposta a encontros subsequentes com vacinas e\/ou infec\u00e7\u00e3o por COVID-19. 2<\/a> , 3<\/a> , 31<\/a> , 54<\/a> , 74<\/a> , 86\u201391<\/a>  Sugere-se que as vacinas de mRNA-iLNP t\u00eam efeitos de aprimoramento persistentes na imunidade treinada (c\u00e9lulas mieloides). 3<\/a> , 60<\/a> , 91<\/a> , 92<\/a>  Pode haver diferen\u00e7as importantes dependentes de esp\u00e9cies em respostas inflamat\u00f3rias que precisam ser consideradas ao testar vacinas em modelos animais, incluindo reatogenicidade, febre e indu\u00e7\u00e3o de outras citocinas inflamat\u00f3rias estimuladas por mRNA-iLNP. C\u00e9lulas mononucleares do sangue perif\u00e9rico humano (PBMCs) tratadas in vitro com mRNA-iLNPs modificados por m1\u03c8 formulados com libera\u00e7\u00e3o de lip\u00eddios SM-102 IL-\u03b2, IL-6, TNF, CCL5, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF-A), GM-CSF e outras mol\u00e9culas foram detectadas, e pesquisas s\u00e3o necess\u00e1rias nesta \u00e1rea. 3<\/a> , 15<\/a> , 55<\/a>  Plant-Hately et al. (2022) observam a estimula\u00e7\u00e3o de bas\u00f3filos na gera\u00e7\u00e3o e libera\u00e7\u00e3o de histamina dentro do sistema vascular. 50<\/a> , 57<\/a><\/p>\n\n\n\n

As vias de sinaliza\u00e7\u00e3o imune inata implicadas no efeito adjuvante do iLNP s\u00e3o: (1) fosfolip\u00eddios oxidados ou produtos lip\u00eddicos metabolizados e\/ou modificados, por exemplo, impurezas oxidativas do lip\u00eddio ioniz\u00e1vel 93<\/a> ; (2) colesterol e lip\u00eddios individuais, por exemplo, lip\u00eddios ioniz\u00e1veis \u200b\u200b16<\/a> , 56<\/a> , 57<\/a> ; (3) toda a nanopart\u00edcula ou outras estruturas multimoleculares; (4) mol\u00e9culas end\u00f3genas (apolipoprote\u00edna (ApoE) ou prote\u00ednas do complemento) que se ligam aos iLNPs ap\u00f3s a inocula\u00e7\u00e3o com a vacina de mRNA est\u00e3o envolvidas tanto nos mecanismos de detec\u00e7\u00e3o quanto na capta\u00e7\u00e3o mediada por receptor pelas c\u00e9lulas imunes inatas; (5) finalmente, a presen\u00e7a de um receptor celular, como um TLR, que detecta especificamente os iLNPs. 3<\/a> , 13<\/a> , 15<\/a>  Certos componentes da vacina, como LNPs e lipossomas cati\u00f4nicos, s\u00e3o detectados pelo dom\u00ednio de liga\u00e7\u00e3o de nucleot\u00eddeos, TLR2, TLR4, o estimulador de genes de interferon (STING) e prote\u00edna 3 (incluindo a prote\u00edna 3 contendo o dom\u00ednio de pirina de repeti\u00e7\u00e3o rica em leucina [NLRP3]). 3<\/a> , 57<\/a> , 94\u201396<\/a>  Em contraste, Li et al. (2022) e Pichmair et al. (2009) sugerem que certos sensores de \u00e1cido nucleico e lip\u00eddios microbianos, incluindo mediadores do inflamossomo, n\u00e3o s\u00e3o necess\u00e1rios para uma forte resposta imune a esta vacina. 54<\/a> , 97<\/a>  Portanto, \u00e9 poss\u00edvel que as vacinas contra SARS-CoV-2 compostas por vetores virais (Vaxzevria, da AstraZeneca, e Janssen, da Johnson & Johnson) e subunidades proteicas (Nuvaxovid, da Novavax) forne\u00e7am sinais inflamat\u00f3rios mais atenuados ou utilizem outros mecanismos que contribuam para a ativa\u00e7\u00e3o imune inata, al\u00e9m do mRNA encapsulado em nanopart\u00edculas lip\u00eddicas da Comirnaty BioNTech, da Pfizer, da Spikevax, da Moderna e da Curevac. Por exemplo, Li et al. (2022) analisam a imunogenicidade da vacina BNT162b2 (resposta de c\u00e9lulas T CD8+ e anticorpos), que n\u00e3o \u00e9 atenuada na aus\u00eancia de TLR2, TLR4, TLR5, TLR7, prote\u00edna 3, incluindo o dom\u00ednio de repeti\u00e7\u00e3o de pirina enriquecido com leucina (NLRP3), prote\u00edna semelhante a Speck associada \u00e0 apoptose que tamb\u00e9m cont\u00e9m caspase (CARD\/ASC), sintetase de GMP-AMP c\u00edclico (cGAS) ou o estimulador de genes de interferon (STING). Eles sugerem a possibilidade de que o mRNA (modificado com m1\u03c8 e sem dsRNA) ou seus produtos de degrada\u00e7\u00e3o possam ser detectados pelos sensores acima, enviando sinais, corroborando a teoria de sua fun\u00e7\u00e3o como adjuvante. 3<\/a> , 12<\/a> , 16<\/a> , 17<\/a> , 22<\/a> , 26\u201328<\/a> , 30<\/a> , 31<\/a> , 33<\/a> , 34<\/a> , 36<\/a> , 37<\/a> , 39<\/a> , 41\u201344<\/a> , 46\u201354<\/a> , 57<\/a> , 98<\/a><\/p>\n\n\n\n

Alguns dos mecanismos s\u00e3o detalhados abaixo:<\/p>\n\n\n\n

Como mencionado acima, um sensor espec\u00edfico \u00e9 capaz de detectar direta e\/ou indiretamente iLNPs ou seus produtos de degrada\u00e7\u00e3o. Por exemplo, Ndeupen et al. (2021) descrevem como um mRNA-iLNP de policitidina (n\u00e3o codificador) desencadeia a express\u00e3o de um conjunto de genes associados \u00e0 necroptose, o que poderia causar a libera\u00e7\u00e3o de padr\u00f5es moleculares associados a danos inflamat\u00f3rios (DAMPs) de c\u00e9lulas mortas. 3<\/a> , 56<\/a>  Recentemente, Plant-Hately et al. (2022) testaram um importante mediador imunorregulador pr\u00f3-inflamat\u00f3rio semelhante \u00e0 histamina, a IL-1\u03b2. Geralmente, ele \u00e9 estimulado pela exposi\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas imunes a v\u00e1rios padr\u00f5es moleculares associados a micr\u00f3bios e DAMPs por meio de inflamossomos como o NLRP3. Foi demonstrado que lipossomos contendo o lip\u00eddio cati\u00f4nico ioniz\u00e1vel SM-102 da Moderna podem induzir a libera\u00e7\u00e3o de IL-1\u03b2 de c\u00e9lulas sangu\u00edneas perif\u00e9ricas, sugerindo o reconhecimento de padr\u00f5es intracelulares por meio de um receptor como o NLRP3. 57<\/a>  Al\u00e9m disso, \u00e9 poss\u00edvel detectar essa vacina de mRNA associada a estruturas de mRNA secund\u00e1rias e terci\u00e1rias ou outros elementos envolvidos no priming, como a remo\u00e7\u00e3o incompleta de dsRNA. 3<\/a>  Outra via de sinaliza\u00e7\u00e3o imune inata proposta por Holm et al. (2012) envolve a detec\u00e7\u00e3o de dist\u00farbios de membrana causados \u200b\u200bpela fus\u00e3o de iLNPs com a membrana plasm\u00e1tica ou endoss\u00f4mica (altera\u00e7\u00f5es morfol\u00f3gicas, manchas de membrana cati\u00f4nicas, etc.). 3<\/a> , 99<\/a>  Os inflamossomas incluem um conjunto de receptores de reconhecimento de padr\u00f5es e prote\u00ednas adaptadoras que respondem a uma variedade de sinais de perigo. Por exemplo, a citocina IL-\u03b21 tem um potente efeito adjuvante de iLNP, sendo comumente detectada em PBMCs, animais e humanos expostos a iLNPs vazios ou mRNA-iLNPs. 3<\/a> , 54<\/a>  Foi demonstrado que os iLNPs s\u00e3o projetados para serem fusog\u00eanicos e que s\u00e3o capazes de penetrar a membrana endolisossomal no citosol, uma caracter\u00edstica comum de infec\u00e7\u00f5es virais. 3<\/a>  Verbeke et al. (2019) afirmam que a detec\u00e7\u00e3o de RNA na liga\u00e7\u00e3o entre as respostas imunes inatas e adaptativas \u00e0s infec\u00e7\u00f5es virais e tamb\u00e9m impede o papel terap\u00eautico das vacinas de mRNA, dificultando o sucesso cl\u00ednico ao suprimir a s\u00edntese do ant\u00edgeno codificado e causando rea\u00e7\u00f5es adversas. 3<\/a> , 10<\/a> , 13 <\/a>A Fig. 2<\/a>  resume os mecanismos de detec\u00e7\u00e3o imune inata do mRNA sint\u00e9tico e seu transporte de lip\u00eddios.<\/p>\n\n\n\n

Figura 2.<\/p>\n\n\n\n

Mecanismos imunes inatos envolvidos na imunogenicidade e reatogenicidade de vacinas de mRNA-iLNP. (A) A capta\u00e7\u00e3o de iLNPs vazios por c\u00e9lulas imunes inatas e outros tipos de c\u00e9lulas induz inflama\u00e7\u00e3o local e sist\u00eamica, caracterizada pela libera\u00e7\u00e3o de citocinas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias, como IL-1\u03b2 e IL-6. (B) Prepara\u00e7\u00e3o de mRNA sint\u00e9tico. A incorpora\u00e7\u00e3o de uridinas modificadas e o processo de purifica\u00e7\u00e3o do mRNA de IVT reduzem o reconhecimento do mRNA de IVT por TLR3, TLR7, TLR8 e outros sensores de RNA. Essas modifica\u00e7\u00f5es s\u00e3o importantes para minimizar os efeitos negativos dos sensores de RNA estimulados por IFN tipo I na express\u00e3o proteica do mRNA codificador de ant\u00edgeno e prevenir a citotoxicidade. A via de sinaliza\u00e7\u00e3o associada ao gene 5-interferon tipo \u03b1 associado \u00e0 diferencia\u00e7\u00e3o do melanoma (MDA5-IFN-\u03b1) na indu\u00e7\u00e3o de CTL para BNT162b2 em um modelo animal de camundongo indica atividade residual de IFN tipo I na gera\u00e7\u00e3o atual de vacinas de mRNA. (C) Ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o da segunda dose da vacina, forte aumento nas respostas das c\u00e9lulas T associado ao aumento da produ\u00e7\u00e3o de IFN-\u03b3. A ativa\u00e7\u00e3o aumentada de c\u00e9lulas T e c\u00e9lulas mieloides ap\u00f3s a vacina de refor\u00e7o reflete a intera\u00e7\u00e3o entre linf\u00f3citos e c\u00e9lulas mieloides. Verbeke et al. (2022). 2<\/a> , 3<\/a> , 15 , 17, 57<\/p>\n\n\n\n

Verifica\u00e7\u00e3o de fatos: estudo dos EUA n\u00e3o sugere que COVID longa seja um dano \u00e0 vacina. Um pequeno estudo dos EUA explorou se os marcadores imunol\u00f3gicos vistos em muitos pacientes com COVID longa tamb\u00e9m est\u00e3o presentes em pessoas com sintomas p\u00f3s-vacina, mas n\u00e3o sugeriu que a COVID longa seja realmente um dano p\u00f3s-vacina, como afirmado em uma manchete compartilhada nas redes sociais. O estudo analisou sinais imunol\u00f3gicos, c\u00e9lulas e prote\u00ednas espec\u00edficas em 42 pessoas que relataram sintomas cr\u00f4nicos ap\u00f3s receberem uma vacina contra COVID-19, conhecida como s\u00edndrome p\u00f3s-vacina\u00e7\u00e3o, abre uma nova aba (PVS), bem como 22 pessoas vacinadas sem tais sintomas. Seus autores na Escola de Medicina de Yale, abre uma nova aba (YSM), disseram que a pesquisa foi apenas um passo preliminar para entender a PVS \u2013 cujos sintomas podem ser semelhantes aos da COVID longa \u2013 embora muito mais pesquisas sejam necess\u00e1rias e os resultados precisem ser reproduzidos em grupos maiores de pessoas para tirar conclus\u00f5es significativas. No entanto, uma postagem de 20 de fevereiro no Facebook compartilhando um artigo, abre uma nova aba do The Disinformation Chronicle disse, abre uma nova aba: “Eles est\u00e3o finalmente admitindo que ‘COVID longa’ \u00e9 apenas um dano \u00e0 vacina.” O artigo do Substack destacou a descoberta do estudo de que um pequeno n\u00famero de pacientes com PVS \u2014 incluindo aqueles que n\u00e3o apresentaram evid\u00eancias de uma infec\u00e7\u00e3o anterior por COVID \u2014 apresentaram n\u00edveis detect\u00e1veis \u200b\u200bda prote\u00edna spike do v\u00edrus no sangue, mesmo at\u00e9 709 dias ap\u00f3s a vacina\u00e7\u00e3o. An\u00fancio \u00b7 Role para continuar Denunciar este an\u00fancio O artigo especulou que a presen\u00e7a da prote\u00edna spike, abre uma nova aba \u2014 que \u00e9 o que o v\u00edrus SARS-CoV-2 usa para infectar c\u00e9lulas hospedeiras e o que as vacinas contra COVID usam para desencadear uma resposta imune \u2014 \u00e9 uma evid\u00eancia de que milh\u00f5es de pessoas diagnosticadas com COVID longa apresentam sintomas causados \u200b\u200bpor vacinas. O estudo de pr\u00e9-impress\u00e3o dos pesquisadores de Yale, abre uma nova aba publicado em 18 de fevereiro, n\u00e3o fez tal afirma\u00e7\u00e3o, no entanto. Especialistas independentes e os autores seniores do estudo disseram \u00e0 Reuters que h\u00e1 v\u00e1rios argumentos contra a ideia de que a COVID longa \u00e9 causada pela vacina\u00e7\u00e3o, principalmente o fato de que a COVID longa existe h\u00e1 mais tempo do que qualquer uma das vacinas contra COVID. As evid\u00eancias apresentadas no estudo de PVS tamb\u00e9m n\u00e3o apoiam a alega\u00e7\u00e3o. O QUE O ESTUDO DE YALE ENCONTROU? Os pesquisadores examinaram pacientes de PVS em busca de padr\u00f5es observados em muitos pacientes com COVID longa, como prote\u00edna spike persistente no corpo, sinais de respostas autoimunes e indica\u00e7\u00f5es de que outras infec\u00e7\u00f5es virais cr\u00f4nicas, incluindo o v\u00edrus Epstein-Barr, podem ser reativadas. A Se\u00e7\u00e3o 2339A do C\u00f3digo dos Estados Unidos, “Uma pequena fra\u00e7\u00e3o da popula\u00e7\u00e3o relata uma condi\u00e7\u00e3o debilitante cr\u00f4nica ap\u00f3s a vacina\u00e7\u00e3o contra COVID-19”, escreveram os autores da pr\u00e9-impress\u00e3o, e alguns desses pacientes de PVS foram inscritos no estudo de longa dura\u00e7\u00e3o “LISTEN”, abre uma nova aba, projetado para coletar dados, experi\u00eancias e hist\u00f3rico m\u00e9dico de pessoas com COVID longa. No novo estudo,Os pesquisadores notaram diferen\u00e7as nas c\u00e9lulas imunes e nos n\u00edveis de anticorpos nos participantes vacinados com e sem sintomas de PVS e descobriram que os portadores de PVS tinham maior probabilidade de apresentar evid\u00eancias do v\u00edrus Epstein-Barr reativado. Embora nem todos os portadores de PVS tivessem prote\u00ednas spike detect\u00e1veis, os cerca de 36% que tinham tinham n\u00edveis “significativamente elevados” em compara\u00e7\u00e3o com 32% no grupo de compara\u00e7\u00e3o assintom\u00e1tico que tamb\u00e9m tinha prote\u00ednas spike. “N\u00e3o sabemos se o n\u00edvel da prote\u00edna spike est\u00e1 causando os sintomas cr\u00f4nicos, porque havia outros participantes com PVS que n\u00e3o tinham nenhuma prote\u00edna spike mensur\u00e1vel”, disse Akiko Iwasaki, Professora Sterling de Imunobiologia na YSM e coautora s\u00eanior do estudo em um comunicado \u00e0 imprensa que o acompanha, abre uma nova aba. “Mas pode ser um mecanismo subjacente a essa s\u00edndrome.” O estudo n\u00e3o abordou a fonte das prote\u00ednas spike encontradas em alguns portadores de PVS. Iwasaki disse \u00e0 Reuters em um e-mail que sua equipe est\u00e1 atualmente investigando se as prote\u00ednas derivam da vacina ou possivelmente de uma infec\u00e7\u00e3o anterior com o v\u00edrus. O estudo atual observa, no entanto, que dos 42 pacientes com PVS, 27 tinham hist\u00f3rico de COVID e todos, exceto dois, tinham sintomas de PVS antes da infec\u00e7\u00e3o. Uma compara\u00e7\u00e3o no artigo atual de pacientes com PVS com uma coorte separada de pacientes com COVID longa descobriu que uma propor\u00e7\u00e3o semelhante (cerca de um ter\u00e7o) com COVID longa tinha prote\u00ednas de pico detect\u00e1veis. Mas o artigo n\u00e3o mencionou a possibilidade de que essas prote\u00ednas em pacientes com COVID longa possam vir da vacina. A COVID longa \u00e9 anterior \u00e0s vacinas Respondendo \u00e0s postagens enganosas online, Iwasaki apontou que muitas pessoas desenvolveram COVID longa antes que as vacinas estivessem dispon\u00edveis. Ela tamb\u00e9m observou que um pequeno estudo, abre uma nova aba, realizado por seu grupo descobriu que “a maioria das pessoas” com COVID longa que nunca foram vacinadas melhoraram sua sa\u00fade ap\u00f3s receber a vacina\u00e7\u00e3o contra COVID-19. Mark Faghy, professor de ci\u00eancia do exerc\u00edcio cl\u00ednico na Universidade de Derby que trabalha com pacientes com COVID longa, tamb\u00e9m enfatizou que a COVID longa surgiu antes do lan\u00e7amento das vacinas, tornando imposs\u00edvel que as inje\u00e7\u00f5es causassem sintomas nos primeiros anos do surto. “Muitos dos pacientes que atendemos tiveram o \u00edndice de infec\u00e7\u00e3o no in\u00edcio de 2020”, disse ele em uma entrevista por telefone. \u201cIsso foi antes mesmo das vacinas existirem.\u201d A COVID longa, que a Organiza\u00e7\u00e3o Mundial da Sa\u00fade define, abre uma nova aba como \u201cuma s\u00e9rie de sintomas que geralmente come\u00e7am dentro de tr\u00eas meses da doen\u00e7a inicial da COVID e duram pelo menos dois meses\u201d, surgiu logo depois, abre uma nova aba A COVID foi declarada uma pandemia em mar\u00e7o de 2020. A implementa\u00e7\u00e3o da vacina contra a COVID atingiu a maioria das popula\u00e7\u00f5es apenas no primeiro semestre de 2021. Estudos desde ent\u00e3o t\u00eam sido mistos, abre uma nova aba sobre se a vacina\u00e7\u00e3o reduz o risco de desenvolver COVID longa ap\u00f3s uma infec\u00e7\u00e3o, mas nenhum descobriu que a vacina\u00e7\u00e3o aumenta esse risco ou que algu\u00e9m foi diagnosticado com COVID longa sem ter tido COVID primeiro. A PVS \u00e9 \u201cincrivelmente rara\u201d, disse Stephen Griffin,Professor de virologia do c\u00e2ncer na Universidade de Leeds, disse \u00e0 Reuters em uma entrevista: “Este [estudo] \u00e9 a maior coorte de pacientes identificados com essa rea\u00e7\u00e3o p\u00f3s-vacina de longo prazo.” Embora milh\u00f5es tenham desenvolvido COVID longa, tanto antes quanto durante a era da vacina, Griffin disse: “De uma grande popula\u00e7\u00e3o que eles t\u00eam acompanhado, eles conseguiram identificar literalmente apenas um punhado de pessoas que t\u00eam isso.” Harlan Krumholz, cardiologista da YSM e coautor s\u00eanior do estudo da PVS, disse \u00e0 Reuters que a alega\u00e7\u00e3o de que a pesquisa de seu grupo sugere que os sintomas da COVID longa s\u00e3o devidos a les\u00f5es da vacina \u00e9 totalmente falsa e uma deturpa\u00e7\u00e3o. Em resposta a um pedido de coment\u00e1rio, o autor do Disinformation Chronicle citou uma passagem do artigo de Yale discutindo os poss\u00edveis efeitos da prote\u00edna spike no corpo, mas n\u00e3o explicou por que essas prote\u00ednas \u2013 quando presentes em algu\u00e9m com COVID longa \u2013 devem ser presumidas como provenientes da vacina\u00e7\u00e3o, como sugere sua manchete, em vez da infec\u00e7\u00e3o que precedeu um diagn\u00f3stico de COVID longa. VEREDITO: Enganoso. Os autores do estudo de Yale e especialistas independentes afirmaram que a pesquisa n\u00e3o sugere que a COVID-19 prolongada seja resultado de danos causados \u200b\u200bpela vacina, e as evid\u00eancias apresentadas no estudo n\u00e3o corroboram essa conclus\u00e3o. Este artigo foi produzido pela equipe de verifica\u00e7\u00e3o de fatos da Reuters. Saiba mais sobre nosso trabalho de verifica\u00e7\u00e3o de fatos.<\/p>\n\n\n\n

Nossos padr\u00f5es: os princ\u00edpios Thomson Reuters Trust.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

O surto de gripe avi\u00e1ria H5N1 em fazendas leiteiras dos EUA levou a uma infec\u00e7\u00e3o significativa em animais e humanos Especialistas em sa\u00fade pedem a\u00e7\u00e3o […]<\/a><\/p>\n<\/div>","protected":false},"author":1,"featured_media":7721,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-7720","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-uncategorised"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/news5.chainityai.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/7720","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/news5.chainityai.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/news5.chainityai.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/news5.chainityai.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/news5.chainityai.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=7720"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/news5.chainityai.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/7720\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":7722,"href":"https:\/\/news5.chainityai.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/7720\/revisions\/7722"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/news5.chainityai.com\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/media\/7721"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/news5.chainityai.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=7720"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/news5.chainityai.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=7720"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/news5.chainityai.com\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=7720"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}